本文是 王川: 从长期国债的悖论到胆固醇的悖论（上） 的续篇。
1/ 笔者从去年六月开始两项改变饮食结构的措施，一是大规模减糖和碳水化合物，除了米饭和红薯外，尽量避免各种果汁，碳酸饮料，巧克力, 饼干, 蛋糕，冰激凌和其它含糖量高的垃圾食品。第二是开始 16-8的间歇性断食，晚上六点半之前结束晚餐，早上十点半之后才开始吃东西， 可以参见笔者的老文章
2/ 当时主要做的动机，一是减重，二是了解到断食和减糖对于健康的长期的各种好处 （包括但不限于预防糖尿病和老年痴呆），因此下决心去做。除了减糖以外，在饮食结构上，并没有特别的改变，只是保持吃素稍微偏多，并且午饭和晚饭之间多了一些号称可以降胆固醇，对身体有好处的坚果类的零食，如杏仁 （almond)，胡桃 (pecan) , 开心果 （pistachio）, 核桃 (walnut) ,榛子 (hazelnut) 等等。在身体锻炼上也保持原来自认为非常健康的节奏，每天“散步+太极拳+站桩”时间累积一个小时以上，每周各种剧烈运动“长跑 + 游泳 + 散打训练”累积 2 小时以上。因为不需要上班，可以睡到自然醒，精神压力也不大。
3/ 断食对减肥的效果非常快，一开始过了早上九点后，饥饿感很强烈，慢慢习惯后就无感了，对甜食的渴望也越来越淡。两个月后，体重降了十几斤，达到1990年以来的最低点，BMI 降到22以下。维持体重对于断食而言非常容易，超标了就推迟午饭时间，轻了就多吃一点。尽管很多人大声疾呼，警告断食会导致胆囊炎, 胃病，肾结石，或厌食症等等，好像天马上就要塌下来， 我却没有任何这方面的问题。每天进食的八个小时内，胃口非常好。 到了一月份的例行体检验血，我对自己的胆固醇指标，充满无比的自信。但结果出来时，却让我吃了一惊。
4/ 胆固醇数据美国使用的单位是 mg/dL, 欧洲和中国使用的是 mmol/uL 。前者到后者的换算，如果是总胆固醇，低密，高密，要乘以 0.02586 ；如果是甘油三脂，要乘以 0.01129.
5/ 我的化验结果以 mg/DL 为单位是：
总胆固醇 （Total Cholesterol, 下简称 TC) 210, 正常范围 ( 100-199)
高密度胆固醇 (HDL， 俗称好胆固醇) 53， 正常范围 （> 40)
低密度胆固醇 (LDL， 俗称坏胆固醇) 148， 正常范围 （ 0-99)
甘油三脂（ Triglyceride,下简称 TRIG) 52. 正常范围 ( 0-149)
6/ 和一年多前体检结果相比，TRIG 下降了接近 60%，HDL 上升了 40%，这都非常好，在意料之中。TC/HDL 比值只有 3.96 ( 低于 5 都属于低心脏病风险），也很好。但 TC 和 LDL 的绝对值比上次都增加了 6% 左右。理论上，LDL 越高，心血管疾病风险越高。我的 TC 比正常范围的高点 (100-199) 超出 5%, LDL 比正常范围 （0-99）的高点多了将近 50%。按理说，体重降了这么多，腰围也降下来了， 糖吃得更少了，一直坚持锻炼，精神也更好了，胆固醇应当更低才对，这是怎么一回事？
7/ 著名科幻小说作家阿西莫夫曾说，“在科学领域，最让人激动的，那些昭示着全新发现的话语，不是 ”优瑞卡，我找到了“， 而是”这挺滑稽的“ （That’s funny ) 。成功断食减糖减重到三十年来最低点，总胆固醇和 LDL 反而上升到三十年来最高点，That’s funny!
8/ 于是我开始了对心血管疾病和胆固醇研究的速成之旅，几天内阅读了几十篇论文，报告和书籍。人性有个微妙的特点，如果发现某个和自己利益相关的数据比想象的要差，就会挖空心思寻找证据，来证明这个数据没那么坏，甚至对自己有利；如果买了某个股票后价格下跌，就每天不断寻找这个股票的好消息来安慰自己。这一点，我也不能完全脱俗。
9/ 关于心脏病的微观形成机制 （这里讨论的是动脉粥样硬化 （Arteriosclerosis） 导致的心脏病），传统主流的理论框架大概是这样的 （实际机制要比下面的描述要更复杂）
一） 动脉壁主要分三层，内膜（或内皮， endothelium， 又称 tunica intima ）是介于血流和动脉壁外层的第一道防线，是一层薄薄的细胞。
二） 粥样硬化起始于内膜受损，受损的原因多种多样：空气污染，吸烟，胆固醇过高，高血压，等等。受损后，一些分子，常见的是低密胆固醇 LDL，开始通过动脉内膜进入动脉壁，越积越多。
三） 胆固醇微粒的入侵，会导致体内的免疫反应，体内会产生一种巨噬细胞 (macrophagy) 来吞噬这些 LDL, 吃完之后，他们自己也死掉，变成所谓的泡沫细胞 (foam cell)，因为长得像海水的泡沫，所以得名。泡沫细胞越积越多，形成斑块。
四） 动脉壁中层的平滑肌细胞 ( smooth muscle cell) 感觉到有异样，进入动脉壁内膜，在泡沫细胞周围建立所谓“纤维性被膜”(fibrous cap) ， 并且往里面输入钙，斑块开始硬化，血管内壁也开始变得僵硬。
五）斑块越来越大，使动脉壁增厚，开始挤压动脉血管，使其变窄，减少血液流动。
六）斑块日积月累，一旦越过某个临界点，斑块破裂，释放到血管，激发血小板的应急反应，导致血凝块，血凝块越积越多，几分钟内导致整个血管堵塞，心脏病爆发，如果不及时救治可能。
所以很明显，年纪越大，动脉内积累的斑块越来越多，心血管疾病的风险也越来越大。
10/ 上世纪四十年代，美国医学界，对于心血管疾病病的认知，还相当落后。罗斯福总统 1933年上台时，血压高达 140/100, 1944年高达 210/120, 白宫御用医生居然认为风险不大,没有采取针对性的治疗措施。总统都是如此，普通老百姓就更不用说了。抗生素对传染病有效控制后，各种心血管疾病引发的猝死给人们带来极大恐慌。一直到五十年代，医学界的主流共识是，高血压，高胆固醇，动脉变窄和阻塞是衰老的正常体现，天经地义，没有治疗方法。1955年九月，64 岁的美国总统艾森豪威尔度假时心脏病突发，次日道琼斯指数下跌 6%，为二战结束后单日最大跌幅，股市市值损失总计一百四十亿美元。艾森豪威尔一天抽三到四包烟，但上世纪四五十年代医学界的主流共识，居然是：吸烟无害。
11/ 1948年，国会专门拨款，选择在马赛诸塞州的一个叫 Framingham 的城市，进行大规模的长期心血管疾病跟踪研究。第一批研究对象 5200多名成年人， 历经三代人和五个不同的 cohort study （队列研究），现在仍然在继续进行, 合计已经纳入超过一点五万人。随着各种数据的积累，包括胆固醇指标在内的各种风险因子 (risk factor) 对于心脏病爆发的预测几率计算的模型，在七十年代以后慢慢建立，成熟。
12/ 美国心脏协会 (AHA) 对于心血管疾病的指导报告，很多数据来自于 Framingham Heart Study. 这里面有个最关键的东西，叫做 Pooled Cohort Equation ( PCE, 可以翻译成 “合并队列方程”），主要根据下面几个数据来预测病人十年内得心脏病的几率：
“年龄，性别，总胆固醇， 高密度胆固醇 (HDL), 收缩血压，是否糖尿病，是否吸烟”
网上搜一下 “ascvd risk calculator”关键词就可以找到各种计算风险的网页。因为 Framingham 心脏研究对象大部分是白人，用它的公式估算东亚裔人口的心脏病风险，会略微高估。
13/ 体检报告上关于胆固醇的正常范围的切点划分，比如 TC 是 100-199， LDL 是 0-99， 是基于这些指标对于预测患病的所谓“敏感性” （sensivity） 和“特异性” （specificity）来选定的参考数字， 有一定主观性；不是说超标一点点了，就大事不好，天马上要塌下来了，而要看病人的各方面指标，全面的评估风险。
14/ 我到网页上输入了自己的各项指标。血压几次测量的结果，在 110-125 之间不等。按照 110 的血压，十年内心脏病的风险是 2.4%；按照 125 的血压，风险是 3%。而同龄人中最优值是 1.9%。因为 Framingham 心脏研究的数据会高估东亚人的风险，所以我的实际风险其实更小。虽然 TC 和 LDL 超标了，但看样子很大程度上被良好的 HDL 和其它风险因子给弥补了。
15/ 但是，我费了那么大劲断食减重，如此健康的生活方式，LDL 和 TC 为什么不升反降？这两个参数是否真的是越低越好吗？
16/ 一组关于 LDL 和“全因死亡率”（就是包括心脏病在内的各种死亡率）的论文进入了我的视野。日本爱媛大学医学院学者 Ryuichi Kawamoto 为第一作者的团队， 2021年发表论文， “Low density lipoprotein cholesterol and all cause mortality rate” 在从 2002年开始跟踪调查 3700名农村居民 (年龄中位数在 65左右) 的后研究发现，全因死亡率 ( all cause mortality) 和 LDL 有相反的关系。在各个年龄组，基本都是 LDL 越高，全因死亡率越低。比如 55-65岁年龄组，783个测试者，LDL 高于 144 的那一组，死亡率只有 1.6%，而 LDL 低于 70 的那一组，死亡率高达 14.3%。自然杂志 2021年11月发表的一篇论文，第一作者为来自天津的 “Ya Liu”, 论文标题 “Association between low density lipoprotein cholesterol and all-cause mortality: results from the NHANES 1999–2014”， 根据 19000名被调查者的数据，大致结论是，LDL 低于 130 时，LDL 越低，全因死亡率越高。还有丹麦和日本的其它几篇论文，也有类似的结论。我的 LDL 是 148， 非常接近这里面的最优值 （130-140 之间），我又找到了自己非常健康的新证据！
17/ 但是相关性，不等同因果关系。这些论文，还属于”观察性研究” (observational study)，不是随机实验，还无法建立因果关系。因为可能有些特定疾病的人 （比如癌症） LDL 会偏低，拉高了这个组的人的死亡率。LDL 低在这里只是疾病带来的后果而非原因，病人的死亡可能也和心血管毫无关系。要以这些“观察性研究”推翻之前的 “LDL越高，心血管疾病风险也更高”的结论，还需要更多更细的随机双盲实验的大数据来证明。一个类似的例子是，有人发现，经常旅行的孩子在成年后更容易成功，但不能就此得出”旅行容易导致成功“的结论，而实际上更符合常识的原因，是孩子的家里比较有钱，自然经常带他们出去旅行。
18/ 于是我发现了一位名叫 Dave Feldman 的软件工程师的网站cholesterolcode.com。Feldman 是一个四十多岁的软件工程师，从 2015年四月开始所谓的“生酮饮食” (Keto Diet). 生酮饮食是一种高蛋白质低碳水的饮食结构，最初发现对治疗癫痫症有效，后来流行的一个原因是因为它对部分人减肥和预防糖尿病有良好效果，因为身体摄入碳水化合物少，被迫燃烧脂肪来提供能量，脂肪被肝脏转化后的一个产物就是酮体 (ketone bodies), 生酮饮食因此得名。“间歇性断食+低碳水”可以看成是加强版的“生酮饮食”。选择“生酮饮食”者，很多则是因为缺乏毅力或别的原因无法践行“间歇性断食”。
19/ Feldman 践行生酮饮食的动机，就是因为自己体检时发现身体已经接近糖尿病的边缘。生酮饮食六个月后再去检测血脂，发现自己的总胆固醇 （TC）反而从 186升到 357，LDL 从 137 升到 271， 单从胆固醇数据来看，他的心脏病风险似乎严重增加，尽管他其实自我感觉，比六个月前好多了。
20/ 此后他对钻研饮食和胆固醇达到痴迷的程度，36个月内对自己做了 155 次血检，探索在生酮饮食期间，做各种调整，对胆固醇，尤其是 LDL 的影响。在对自己身体的测试上，他发现：摄入高脂肪食物越多，他的 LDL 不升反降。脂肪摄入和 LDL 水平是完美的反向关系。他个人 LDL , 也经历巨大波动，从 98 到 368 不等。后来他在十几个朋友身上做实验，也获得同样的结果，就是生酮饮食者如果在验血前三天服用大量高脂肪食物，LDL 平均下降 16% （ 25 mg/dl). 有些人因为有了更好的 LDL 数据，因此降低了自己的人寿保险费率。另外，当他调整自己的体重 (在 190-200 磅之间）时， 还发现，自己的体重和 LDL 有反向关系，就是身体越重， LDL 反而越低， 反之亦然。第三个发现是， TRIG 的测量值和空腹时间强相关，空腹十二个小时到空腹十四点五小时之间测量的 TRIG 值，会随时间推移突然大幅度下降，然后再趋于平缓。
21/ Feldman 把他的各种测试数据和体验放到网站上，寻求其他人的反馈。此后若干年.他总结发现，生酮饮食实践者中，会有很多人胆固醇大幅度升高， 尤其是有一类叫作 Lean Mass Hyper Responder (瘦肌超级反应者，下简称 LMHR) 会有下述表现：
胆固醇比以前增长 50-100% 不等, 但 TRIG 会大幅度下降。典型数据是 HDL> 80, TRIG < 70, LDL> 200
22/ Feldman 倾向于认为 LMHR 类型的人，往往外型苗条，长期锻炼，虽然胆固醇偏高，但是因为“好的原因”而高，因此实际心脏病风险很小。但科学的态度是，严谨的结论，最终仍然需要长时间的，大量样本的随机跟踪实验才能建立。
23/ 基于传统数据的风险计算模型，因为低估 TRIG 这个风险因子的作用，而大大高估 LMHR 人群的心脏病风险。事实上，有学者曾去分析 Framingham 的数据库，在 3500 个样本里面，发现，当 TRIG 小于 100 时，心脏病风险更低了，而且即使 LDL 超过 130，被观察者未来得心脏病的几率 (odds ratio) 和 LDL 更低的的人相差无几。（原论文 2016年发表，第一作者 Jacquelaine Bartlett， 标题是 “Is isolated LDL Cholesterol a risk factor in cardiovascular disease risk factor? new insights from the framingham study” ）
24/ 为什么 LMHR 的人会有如此高的 LDL? Feldman 的假说是：
因为生酮饮食者碳水化合物摄入极少，体内葡萄糖很快用尽，需要消耗脂肪才能给细胞提供能量，这和普通人通过碳水化合物分解成葡萄糖给细胞提供能量的路径完全不一样。那脂肪从哪里来？要么来自外界食入，要么来自肝脏里存储的甘油三酯 (TRIG)。空腹 12个小时后，因为缺乏碳水化合物，肝脏内的 TRIG，通过 VLDL （超低密度脂蛋白）运输到肌肉里。（ 这可以解释为什么 Feldman 描述他在空腹 12个小时和空腹 14个小时两次测试 TRIG 值锐减， 因为空腹 12个小时后，肝脏只能消耗自己存储的 TRIG 了）。VLDL 完成运送 TRIG 的使命后，就最终转化成 LDL 回到血液里。这也可以解释为什么 Feldman 摄入脂肪越多，之后验血时 LDL 浓度反而越低，因为这个脂肪来自外部，无需消耗肝脏里的 TRIG.
25/ 这种情况下的 LDL 值偏高， 和普通情况下的 LDL 偏高， 有什么区别?
Feldman 的假说是，传统观点里的高 LDL 有害，底层原因是因为病人的细胞对胰岛素产生抵抗 (因为血糖过高），吸受 VLDL 和他运来的 TRIG 能力减弱, 进而导致肝脏试图分泌更多的 VLDL 运到细胞哪里去, 在血管里造成交通拥堵，结果是血液里存在高浓度无法被吸收的 TRIG 和大量 VLDL 转换成的 LDL。在这种背景下高 LDL, 和前一种没有胰岛素抵抗情况下的高 LDL, 完全不可同日而语。就好像 2021年初大饼价格破四万美元时，市场欢呼雀跃，大家有说有笑；但 2022年初又回归四万美元时，市场鸦雀无声，哀叹泡沫破灭。同样的价格，完全不同的市场情绪。
26/ 假说终究是假说，预知后事如何，且听下回分解。
有点意思！期待续集